Entró como monje en el monasterio de San Teodosio, cerca de Jerusalén. Posteriormente marchó a Alejandría donde conoció a San Juan Moshu, que es el autor del escrito ascético “Leimon ho leimonon” o el “Leimonarion” (“El prado espiritual” o “el jardín de los limoneros”), obra que es considerada como la continuación del Patericon Egipcio (Apophthegmata Patrum). Sofronio se convirtió en su discípulo y juntos peregrinaron a través de Siria, Palestina, Egipto y Roma. Después de la muerte de San Juan Moshu en Roma, San Sofronio se volvió a Jerusalén llevándose consigo el cuerpo de San Juan, que sepultó en el cementerio del monasterio de San Teodosio. Junto con San Máximo el Confesor, San Sofronio comenzó a luchar contra los monotelitas, siendo el primero que se dio cuenta del peligro que suponía esta doctrina que era apoyada por el emperador bizantino Heraclio I (610-641), con la intención de conseguir la reunificación entre la Iglesia miafisita (coptos) y la Iglesia de Constantinopla con el fin último de reforzar las fronteras orientales del Imperio. Los miafisitas creían que en Cristo había una sola naturaleza – la divina – ya que la naturaleza humana desapareció en la naturaleza divina.
En el año 633, mientras San Sofronio se encontraba aun en Egipto, tuvo una disputa con el Patriarca monotelita Ciro de Alejandría y posteriormente, también con el Patriarca Sergio de Constantinopla al que no pudo convencer sobre la justicia de la fe ortodoxa.
Sofronio fue elegido patriarca de Jerusalén en el año 634 y en su discurso ante quienes lo eligieron, rechazó enérgicamente la enseñanza monotelita, siendo enviado este discurso posteriormente en forma de carta encíclica al Papa Honorio y a todos los demás patriarcas. En esta encíclica se incluye numerosas citas de fuentes patrísticas, apoyando la existencia de las dos naturalezas en Cristo (ver el artículo sobre San Máximo el Confesor).
El Patriarca Sofronio participó activamente en la lucha por la defensa de Jerusalén, pero se vio forzado a mediar sobre las condiciones de la rendición de la Ciudad Santa con los conquistadores árabes, cuando esta fue tomada por Omar en el año 637. Se dice que estando delante de la puerta de la Iglesia del Santo Sepulcro, invitó a Omar a entrar en ella, pero el califa se negó diciendo que si lo hacía, en adelante, sus seguidores cobrarían derechos sobre esta iglesia. Las cosas sucedieron exactamente así, pues más tarde, todas las iglesias en las que Omar entró fueron transformadas en mezquitas, lo que no ocurrió con la Iglesia del Santo Sepulcro, que hasta el día de hoy se ha mantenido como santuario cristiano. San Sofronio tuvo éxito en la obtención de determinados derechos civiles y religiosos para los cristianos, pero a cambio de pagar anualmente un tributo. Un año después de este triste acontecimiento, falleció: exactamente el día 11 de marzo del año 638.
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