La rebelión de Basilisco, que en 476 condujo al exilio al emperador Zenón y se apoderó del trono bizantino, intensificó la disputa monofisita. Basilisco buscó el apoyo de los monofisitas, y dio permiso a los patriarcas monofisitas depuestos, Timoteo Ailuros de Alejandría y Pedro Fullón de Antioquía, para que volvieran a sus sedes. Al mismo tiempo publicó un edicto religioso (Enkyklikon) dirigido a Ailuros, que ordenaba que sólo se aceptaran los tres primeros sínodos ecuménicos, y rechazaba el Sínodo de Calcedonia y la Carta del Papa León. Todos los obispos debían firmar el edicto. El obispo de Constantinopla, Acacio (desde 471), vacilaba y estuvo a punto de proclamar este edicto. Pero la firme posición tomada por el pueblo, influido por los monjes que eran rígidamente católicos en sus opiniones, movió al obispo a oponerse al emperador y a defender la fe amenazada. Los abades y sacerdotes de Constantinopla se unieron al Papa Simplicio, que hizo todos los esfuerzos para mantener el dogma católico y las definiciones del Concilio de Calcedonia. El Papa exhortó a la leal adhesión a la verdadera fe en cartas a Acacio, a los sacerdotes y abades tanto como al propio usurpador Basilisco. En una carta a Basilisco de 10 de Enero de 476, Simplicio dice de la sede de Pedro en Roma: “Esta misma norma de doctrina apostólica se mantiene firmemente por sus sucesores (los de Pedro), a quien el Señor confió el cuidado de todo el rebaño de ovejas, a quien prometió no dejarle hasta el fin de los tiempos” (Thiel, “Rom. Pont.”, 182).De la misma manera emprendió con el emperador el estudio de la causa del patriarca católico de Alejandría, Timoteo Solofaciolo, que había sido suplantado por Ailuros. Cuando el emperador Zenón en 477 expulsó al usurpador y logró de nuevo la supremacía, envió al Papa una confesión de fe completamente católica, después de lo cual Simplicio (9 de Octubre de 477) le felicitó por su restauración en el poder y le exhortó a atribuir la victoria a Dios, que deseaba de este modo restaurar la libertad de la Iglesia. Zenón retiró los edictos de Basilisco, desterró a Pedro Fullón de Antioquía y repuso a Timoteo Solofaciolo en Alejandría. No molestó a Ailuros por su avanzada edad, y de hecho éste murió pronto. Los monofisitas de Alejandría presentaron entonces a Pedro Mongo, el antiguo arcediano de Ailuros, como su sucesor. Urgido por el Papa y los católicos orientales, Zenón ordenó el destierro de Pedro Mongo, pero éste pudo esconderse en Alejandría, y el miedo a los monofisitas impidió el uso de la fuerza. En un momento de debilidad el propio Solofaciolo había permitido la colocación del nombre del patriarca monofisita Dióscoro en los dípticos que debían leerse en los oficios de la iglesia. El 13 de marzo de 478, Simplicio escribió a Acacio de Constantinopla que se debía instar a Solofaciolo para que borrara la ignominia que había atraído sobre sí mismo. Este último envió legados y cartas a Roma para dar satisfacción al Papa. A solicitud de Acacio, que todavía se mostraba activo contra los monofisitas, el Papa condenó de manera nominativa a los herejes Mongo, Fullón, Pablo de Éfeso y Juan de Apamea, y delegó en el Patriarca de Constantinopla para que fuera su representante en esto. Cuando los monofisitas de Antioquía suscitaron una revuelta en 479 contra el Patriarca Esteban II, y lo mataron, Acacio consagró a Esteban III, y después a Calendio como sucesores de Esteban. Simplicio hizo una enérgica petición al emperador de que castigara a los asesinos del Patriarca, y reconvino también a Acacio por excederse en sus competencias al llevar a cabo esta consagración; al mismo tiempo, no obstante, el Papa le concedió la necesaria dispensa. Tras la muerte de Solofaciolo, los monofisitas de Alejandría eligieron de nuevo patriarca a Pedro Mongo, mientras los católicos elegían a Juan Talaia. Tanto Acacio como el emperador, al que aquél influía, se oponían a Talaia, y tomaron partido por Mongo. Mongo fue a Constantinopla a promover su causa. Acacio y él acordaron una fórmula de unión entre los católicos y los monofisitas que fue aprobada por el emperador Zenón en 482 (Henotikon). Talaia había enviado embajadores al Papa Simplicio para notificar al Papa su elección. Sin embargo, al mismo tiempo, el Papa recibió una carta del emperador en la que se acusaba a Talaia de perjurio y soborno y se hacía una petición de reconocimiento de Mongo. Simplicio, por tanto, aplazó reconocer a Talaia, pero protestó enérgicamente contra la elevación de Mongo al Patriarcado de Alejandría. Acacio, sin embargo, mantuvo su alianza con Mongo y pretendió prevalecer sobre los obispos orientales para introducirlo en la comunión de la Iglesia. Durante mucho tiempo Acacio no envió información de ninguna clase al Papa, así que éste se lo reprochó severamente en una carta. Cuando finalmente Talaia vino a Roma en 483 Simplicio ya había muerto.
Simplicio también ejerció un celoso cuidado pastoral en Europa Occidental, no obstante las difíciles circunstancias de la Iglesia durante los desórdenes de las migraciones. Publicó decisiones sobre cuestiones eclesiásticas, nombró al obispo Zenón de Sevilla vicario papal en España, de forma que las prerrogativas de la sede papal pudieran ejercerse en el propio país para beneficio de la administración eclesiástica. Cuando el obispo Juan de Rávena reclamó en 482 la diócesis de Mutina como sufragánea de su sede metropolitana, y sin más consagró al obispo Jorge para esta diócesis, Simplicio se le opuso vigorosamente y defendió los derechos de la sede papal. Simplicio fundó cuatro iglesias nuevas en la propia Roma. Un enorme edificio construido en forma de rotonda en la colina del Celio se convirtió en una iglesia y se dedicó a San Esteban; la parte principal de este edificio aún existe como la iglesia de San Stefano Rotondo. Un bello edificio próximo a la iglesia de Santa Maria Maggiore fue dado a la Iglesia Romana y convertida por Simplicio en una iglesia dedicada a San Andrés con la añadidura de un ábside adornado con mosaicos; ya no existe (cf. de Rossi, “Bull. Di archeol. crist.”, 1871, 1-64). El Papa construyó una iglesia dedicada al protomártir, San Esteban, detrás de la iglesia conmemorativa de San Lorenzo in Agro Verano; esta iglesia ya no está en pie. Hizo una cuarta iglesia construida en la ciudad en honor de Santa Balbina, “juxta palatium Licinianum”, donde estaba su tumba; esta iglesia aún subsiste. Para asegurar la celebración regular de los servicios de la iglesia, de la administración del bautismo, y de la disciplina de la penitencia en las grandes iglesias de las catacumbas fuera de las murallas de la ciudad, a saber las iglesias de San Pedro (en el Vaticano), de San Pablo en la Via Ostiensis, y de San Lorenzo en la Via Tiburtina, Simplicio ordenó que el clero de tres distritos de la ciudad se hiciera cargo, en un orden establecido, de las funciones religiosas en estas iglesias de las catacumbas. Simplicio fue enterrado en San Pedro del Vaticano. El “Liber Pontificalis” da el 2 de Marzo como día del entierro (VI non.); probablemente deba leerse 10 de Marzo (VI id.). Después de su muerte el rey Odoacro deseó influir en la provisión de la sede papal. El prefecto de la ciudad, Basilio, afirmó que antes de su muerte el Papa Simplicio le había pedido que emitiera la orden de que nadie debía ser consagrado obispo de Roma sin su consentimiento (cf. referente a la regulación Thiel, “Epist. Rom. Pont.”, 686-88). El clero romano se opuso a este edicto que limitaba su derecho de elección. Mantenían la vigencia del edicto, publicado por el emperador Honorio a instancias del Papa Bonifacio I, de que sólo podía ser considerado como legítimo obispo de Roma la persona que fuera elegida de acuerdo con la forma canónica con la aprobación divina y el consentimiento universal. Simplicio fue venerado como santo; su fiesta es el 2 de marzo.
